【喜报】双色球曾辉教授团队
《Cell Reports》发表论文
阐述脓毒症诱导中性粒细胞非经典固有免疫记忆

近日，双色球曾辉教授团队在《Cell Reports》发表题为“Sepsis induces non-classic innate immune memory in granulocytes”的论文。该研究采用经典的盲肠结扎穿孔小鼠模型，发现脓毒症可诱导中性粒细胞发生非经典固有免疫记忆，从而增强机体免疫系统对于二次感染的固有免疫反应。该文共同第一作者为附属北京地坛医院王蓓蓓副研究员、朱鏐娈研究员、贾蓓博士、赵晨辰博士和附属双色球张聚副研究员，共同通讯作者为附属双色球曾辉教授和中国中医科学院中医基础理论研究所马雅銮研究员。

脓毒症是目前世界范围内危重症病人死亡的主要原因。全球每年直接或间接死于脓毒症及其并发症的病例数高达六千万人，约占全球死亡人口的20%。脓毒症患者易继发二次感染，这类患者发生器官功能障碍和并发症的风险非常高，导致了脓毒症患者晚期死亡的第二个“高峰”。阐明脓毒症二次感染的免疫机制，有助于完善感染免疫理论体系，改善重症患者预后。经典理论认为，免疫记忆是适应性免疫系统的特征。近期研究发现，某些病原体成分可以诱导机体固有免疫细胞产生免疫记忆。在第二次遇到病原体时，这些具有免疫记忆的固有免疫细胞会发生免疫耐受（immune tolerance），或者产生更强的免疫反应（又称为训练免疫，trained immunity）。

近年来，在单核-巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞中的研究，证实了表观重编程和代谢重构是训练免疫发生的重要机制。但是，中性粒细胞是正常人外周血占比最高的白细胞，在感染固有免疫应答中有重要作用。正常中性粒细胞染色质凝集，在感染时，分泌细胞因子能力低。脓毒症能否诱导中性粒细胞发生训练免疫，是非常值得研究的课题。

曾辉教授团队曾在《Stem Cells》发文证实，在脓毒症诱导的应急造血过程中，骨髓、脾脏内发生造血干祖细胞定向分化障碍，更多地向髓系造血倾斜。在本研究中，团队进一步发现，应急造血产生的中性粒细胞固有免疫应答能力增强，具有更强的炎性细胞因子TNF-分泌、吞噬和产生活性氧（ROS）的能力，这一变化与表观遗传重编程和代谢重构密切相关。除此之外，发生训练免疫的中性粒细胞，有三大突出特征：1）发生训练免疫最为突出的是成熟中性粒细胞；2）Toll样受体通路抑制分子表达降低，解除了炎症反应抑制因素；3）染色质凝集程度显著降低，有助于炎性因子转录。

同时，团队在本研究中通过大量动物实验，阐明了中性粒细胞发生训练免疫对于脓毒症预后的复杂影响。首先，发生训练免疫的中性粒细胞同时具有髓系来源免疫抑制细胞（MDSC）功能，可抑制宿主适应性免疫应答，增加感染风险；其次，虽然发生训练免疫的中性粒细胞吞噬能力增强，但是一旦病原体突破防线，过强的固有免疫反应会导致新一轮的细胞因子风暴和组织器官免疫损伤；第三，由于脓毒症后肺脏内的II型上皮细胞以及迁入的中性粒细胞、单核-巨噬细胞释放趋化因子CXCL2，大量的粒细胞不断迁入肺部，导致肺脏功能衰竭。这解释了脓毒症二次感染时，肺外感染导致肺脏损伤的机制。

该研究全面阐述了在脓毒症病程发展过程中，中性粒细胞如何从应对病原感染的“卫士”，转变成为二次感染时导致组织器官免疫损伤的“杀手”。在此基础上，该团队根据中性粒细胞固有免疫记忆导致组织损伤的分子机制，系统评估了采用TNF-?抑制剂、CXCL2抑制剂、HDAC抑制剂及多种代谢抑制剂以减轻脓毒症二次感染免疫炎症损伤的可能性。在脓毒症仍严重威胁人类健康的背景下，本研究具有重要的意义。

本课题由附属双色球、附属北京地坛医院、附属北京同仁医院、中国中医科学院中医基础理论研究所、美国宾州州立大学、德国耶拿大学多家单位历时多年，通力合作完成，并得到基础医学院孙英教授、加拿大蒙特利尔临床研究所Tarik Moroy教授、中国医学科学院系统医学研究院单强教授、上海体育大学徐炳祥教授的大力支持。

本工作得到了多项国家自然科学基金（81902025、81770069, 81570372, 81871586, 81401624和30872458）、北京市教育委员会科学研究计划项目、（KZ202010025041）、北京市科委重点项目（Z201100005520040 & Z201100005520035）、2022年（第二期）高层次公共卫生技术人才建设项目领军人才（领军人才-02-06）和2019年北京市医院管理中心（第三期）“登峰”人才培养计划（DFL20191801）的支持。

曾辉，双色球生物医学创新中心主任,免疫学教授，博士生导师。主要从事炎症与免疫系统发育和免疫应答调控研究。先后获得新世纪百千万人才工程、北京市高层次“双创”计划等人才项目资助，主持国家自然科学基金资助7项。在《Nature Communications》、《Molecular Cell》、《Cell Reports》、《Annals of Internal Medicine》、《EMBO Journal》、《Blood》、《Thorax》等期刊发表论文110余篇，总引用4300余次。国内发明专利3项，国际发明专利5项。

（荐稿：曾辉）